注射用曲妥珠单抗（Trastuzumab）说明书

通用名：注射用曲妥珠单抗
商品名：赫赛汀
全部名称：赫赛汀,注射用曲妥珠单抗,曲妥珠单抗，Herceptin，Trastuzumab

适应症：
转移性乳腺癌：
本品适用于HER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1 个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。
乳腺癌辅助治疗：
本品单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。
转移性胃癌：
本品联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
曲妥珠单抗只能用于HER2过度表达的转移性胃癌患者，HER2过度表达的定义为使用已验证的检测方法得到的IHC3+或IHC2+/FISH+结果。

用法用量：
本品应通过静脉输注给药。
转移性乳腺癌：
初次负荷剂量：建议本品的初次负荷量为4mg/kg。静脉输注90 分钟以上。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。
维持剂量：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持治疗直至疾病进展。
乳腺癌辅助治疗：
在完成所有化疗后开始曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为：8 mg/kg 初始负荷量后接着每 3 周 6 mg/kg 维持量，静脉滴注约 90 分钟。共使用17剂（疗程52周）。
转移性胃癌：
建议采用每三周一次的给药方案，初始负荷剂量为8mg/kg,随后6mg/kg每三周给药一次。首次输注时间约为90分钟。如果患者在首次输注时耐受性良好，后续输注可改为30分钟。维持治疗直至疾病发展。

不良反应：
最常见的不良反应是：发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症、贫血和肌痛。
需要中断或停止曲妥珠单抗治疗的不良反应包括：充血性心衰、左心室功能明显下降、严重的输注反应和肺毒性。
用于胃癌治疗中，最常见的不良反应：中性粒细胞减少症、腹泻、乏力、贫血、口腔炎、体重减轻、上呼吸道感染、发热、血小板减少症、粘膜炎症、鼻咽炎和味觉障碍。除了疾病进展外，最常见的导致停止治疗的不良反应是感染、腹泻和发热性中性粒细胞减少症。

禁忌：
禁用于已知对曲妥珠单抗过敏或者对任何本品其它组分过敏的患者。
本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射。

注意事项：
心脏毒性：曲妥珠单抗可引起左心室功能不全、心律失常、高血压、症状性心力衰竭、心肌病、和心源性死亡，也可引起有症状的左心室射血分数(LVEF)降低。
输注反应：输注反应包括一系列症状，表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛（某些病例在肿瘤部位）、头疼、晕眩、呼吸困难、低血压、皮疹和衰弱。
胚胎毒性：孕期妇女使用曲妥珠单抗会对胎儿造成伤害。上市后报道中，孕期使用曲妥珠单抗会导致羊水过少及其造成肺发育不全、骨骼异常和新生儿死亡。应告知患者孕期使用曲妥珠单抗可能会对胎儿造成伤害，并对育龄患者提供避孕咨询服务。
肺毒性：在上市后曲妥珠单抗的临床应用中有报道严重肺毒性事件，这些事件偶尔会导致死亡。此外，已报道病例有间质性肺疾病（包括肺浸润）、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、呼吸窘迫、急性肺水肿和功能不全。这些不良事件可作为输注反应的一部分发生或者延迟发生。已有症状的肺部疾病或肿瘤累及肺部出现静息时呼吸困难的患者可能出现更严重的反应。 导致间质性肺病的风险因素包括之前或合并使用已知可引起间质性肺病的其他抗肿瘤治疗，如紫杉烷类、吉西他滨、长春瑞滨和放疗。这些事件可以是输注相关反应的一部分，或延缓发生。因晚期恶性肿瘤并发症和并存病而发生静止时呼吸困难的患者可能处于肺事件的高风险。因此，这些患者不应接受曲妥珠单抗治疗。
化疗诱导的中性粒细胞减少症加重：在曲妥珠单抗联合化疗治疗转移性乳腺癌的随机、对照临床试验中，联合骨髓抑制化疗药物治疗组中 NCI CTC 3～4 级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率比单纯化疗组高。败血症死亡的发生率并没有显著提高。
HER2 检测：检测HER2 蛋白过度表达是筛选适合接受曲妥珠单抗治疗的患者所必须的，因为只有HER2过表达的患者被证明能从治疗中受益的。HER2 过度表达和 HER2 基因扩增的检测应该由被认证精通此项特殊技术的实验室完成。不正确的操作，包括使用未达最佳固定标准的组织、没有应用特定试剂、背离特定技术指南和没有包括合适的实验对照，可能会导致不可靠的结果。

贮藏：
2～8℃避光保存和运输。 本品用配套提供的稀释液溶解后在 2～8℃可稳定保存 28 天。配好的溶液中含防腐剂，因此可多次使用。28 天后剩余的溶液应弃去。
不得将配好的溶液冷冻。

作用机制：
曲妥珠单抗是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体，特异性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。此抗体含人IgG1 框架，互补决定区源自鼠抗p185 HER2 抗体，能够与HER2 绑定。
曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2 过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC 被证明在HER2 过度表达的癌细胞中比HER2 非过度表达的癌细胞中更优先产生。

安全与疗效：
H0648g 为一项随机、开放的多中心临床试验，在 469 位未接受化疗的转移性乳腺癌妇女中进行。肿瘤标本经 IHC 检测（临床研究检测，CTA），按 0、1+、2+、3+评分,3+表示最强阳性。只有2+或 3+阳性的肿瘤符合条件（大约占筛查者 33 ％）。患者随机接受单一化疗或联合曲妥珠单抗治疗。曲妥珠单抗给予首剂负荷剂量 4mg/kg静脉输注，之后每周 2mg/kg维持剂量治疗。对于在辅助治疗中曾接受蒽环类药物治疗的患者，化疗采用紫杉醇（175mg/m[sup]2[/sup]，静脉输注至少3小时，21 天为1疗程，至少6个疗程）；其他患者化疗采用蒽环类药物加环磷酰胺（AC：多柔比星60mg/m[sup]2[/sup]或表柔比星75mg/m[sup]2[/sup]＋环磷酰胺600mg/m[sup]2[/sup]，21天为1疗程，6个疗程）。在此试验中，65％随机分组接受单一化疗的患者在疾病进展时接受曲妥珠单抗治疗，作为独立的扩展研究一部分。根据独立审查委员会的结论，与仅接受化疗的患者相比，随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者中位疾病进展时间显著延长，总缓解率（ORR）提高，中位缓解持续时间延长。随机接受曲妥珠单抗和化疗的患者中位生存期亦较长。这些治疗效果既见于接受曲妥珠单抗加紫杉醇患者，也见于接受曲妥珠单抗加 AC患者，但是在联合紫杉醇组效果较好。

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