利妥昔单抗（Ristova）说明书
通用名：利妥昔单抗
商品名称：美罗华
全部名称：利妥昔单抗，美罗华，Ristova，Rituxan，Truxima，rituximab-abbs，Ruxience，rituximab-pvvr

适应症：
用于治疗某些类型的癌症（例如非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病）。它通过减缓或阻止癌细胞的生长而起作用。
用于治疗类风湿关节炎，可减轻关节疼痛和肿胀。
用于治疗某些类型的血液血管疾病，并且可以降低血管的肿胀。
用于治疗某些皮肤病（寻常性天疱疮）。它有助于减少皮肤病变的数量。

用法用量：
利妥昔单抗通过静脉内输注给药。患者应在输注前接受对乙酰氨基酚（泰诺）和抗组胺药，以减少输注反应的严重性。
类风湿关节炎患者还应在输注前30分钟接受甲泼尼龙（Medrol，Depo-Medrol）100 mg或类似药物，以减少输注反应的严重性。
非霍奇金氏B细胞淋巴瘤：每周375 mg/m2，持续4至8周或更长时间。
慢性淋巴细胞性白血病：第一个周期的第1天静脉输注375 mg /m²（对于第一个周期，在FC化疗前1天给药），然后在后续周期的第1天静脉注射500 mg /m²（与FC化疗同一天给药）重复一个周期28天x 6个周期
肉芽肿合并多血管炎或显微镜下多血管炎：每周静脉注射375 mg /m²x 4周
类风湿关节炎：静脉输注1000 mg，2周后重复（2周间隔2次输注为1个疗程）每24周重复一次疗程或根据临床评估（但不早于16周）

不良反应：
> 10％
非霍奇金淋巴瘤
血管性水肿（11％）
虚弱（26％），发冷（33％），头晕（10％），发烧（53％），头痛（19％）
瘙痒（14％），皮疹（15％）
腹痛（14％），腹泻（10％），恶心（23％），呕吐（10％）
白细胞减少症（14％），淋巴细胞减少症（48％），中性粒细胞减少症（14％），血小板减少症（12％）
背痛（10％），肌痛（10％）
咳嗽（13％），鼻炎（12％）
感染（31％），盗汗（15％）

GPA和MPA血管炎症
恶心（18％）
腹泻（17％）
头痛（17％）
肌肉痉挛（17％）
贫血（16％）
周围水肿（16％）
失眠（14％）
关节痛（13％）
咳嗽（13％）
疲劳（13％）
谷丙转氨酶增加（13％）
高血压（12％）
静电（11％）
输液反应（58％）
抑郁症（18％）
单纯疱疹（13％）
脱发（13％）

1-10％
非霍奇金淋巴瘤
浮肿
冲洗
高血压
焦虑
贫血
高血糖症
支气管痉挛，呼吸困难，鼻窦炎，喉咙刺激，荨麻疹
类风湿（利妥昔单抗+甲氨蝶呤vs甲氨蝶呤）
高血压
焦虑，乏力，畏寒，偏头痛，感觉异常，发热
瘙痒，荨麻疹
消化不良，恶心，上腹部疼痛
高胆固醇血症
关节痛
鼻炎，喉咙发炎，上呼吸道感染

GPA和MPA血管炎症
呼吸困难（10％）
白细胞减少症（10％）
皮疹（10％）
疲劳（8％）
上腹痛（5％）
结膜炎（5％）
头晕，头痛（5％）
带状疱疹（5％）
烦躁（5％）
肌肉疼痛（5％）
发热（5％）
心动过速（5％）
瘙痒，皮肤疾病，乳头状瘤，荨麻疹（5％）

频率未定义
肿瘤溶解综合征
淋巴恶性肿瘤
低球蛋白血症

上市后报告
血液学检查：全血细胞减少症，骨髓发育不全，3-4级中度粒细胞减少或迟发，沃尔登斯特罗姆巨球蛋白血症的高粘度综合征，长时间低血球蛋白血症
心脏：致命性心力衰竭
免疫/自身免疫事件：葡萄膜炎，视神经炎，全身性血管炎，胸膜炎，狼疮样综合征，血清病，多关节关节炎和皮疹的血管炎
感染：病毒感染，包括进行性多灶性白质脑病（PML），与HIV相关的淋巴瘤的致命感染增加，并且报告的3级和4级感染发生率增加
瘤形成：卡波济肉瘤的疾病进展
皮肤：严重的粘膜皮肤反应
胃肠道：肠梗阻和穿孔
肺：致命的闭塞性细支气管炎和致命的间质性肺疾病
神经系统：后可逆性脑病综合症（PRES）/可逆性后脑白质脑病综合症（RPLS）

禁忌：
已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。

注意事项：
在使用利妥昔单抗之前，请告诉您的医生或药剂师是否对它过敏。或者，如果您还有其他过敏反应。该产品可能含有非活性成分，可能导致过敏反应或其他问题。与您的药剂师联系以获取更多详细信息。
在使用这种药物之前，请告诉您的医生或药剂师您的病史，尤其是：肺部疾病，心脏问题（例如心律不齐，以前的心脏病发作），出血/血液疾病，当前/最近的感染。
这种药可能会让你头晕。酒精或大麻（大麻）会让您头晕。在安全地进行操作之前，请勿驾驶，使用机械或进行任何需要注意的事情。限制含酒精的饮料。如果您使用大麻（大麻），请咨询您的医生。
进行手术之前，请告知您的医生或牙医您使用的所有产品（包括处方药，非处方药和草药产品）。
利妥昔单抗可使您更容易感染或可能使当前的感染恶化。避免与可能传播给他人的感染者接触（例如水痘，麻疹，流感）。如果您已被感染或更多详细信息，请咨询医生。
没有免疫/接种未经医生同意。避免与最近接受过活疫苗的人接触（例如通过鼻子吸入的流感疫苗）。
为减少割伤，擦伤或受伤的可能性，请小心使用锋利的物品，如剃刀和指甲刀，并避免诸如接触运动之类的活动。
老年人在使用这种药物时可能会出现心脏问题（例如心律不规则）或肺部疾病的更大风险。
在怀孕期间，仅在明确需要时才应使用这种药物。它可能会伤害未出生的婴儿。在使用这种药物时以及停止治疗后的1年内询问可靠的节育形式。如果您怀孕了，请立即与您的医生讨论这种药物的风险和益处。
该药物是否会进入母乳尚不清楚。由于可能会对婴儿造成危险，因此不建议在使用这种药物时以及治疗后至少6个月内进行母乳喂养。母乳喂养之前请咨询您的医生。

贮藏：
未使用的样品瓶：在2-8°C（36-46°F）冷藏；保护小瓶免受阳光直射
稀释溶液：在2-8°C（36-46°F）下储存24小时；所示在室温下还可以稳定放置24小时

作用机制：
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体依赖细胞的细胞毒作用（ADCC）。第一次输注利妥昔单抗后，外周B淋巴细胞计数明显下降，低于正常水平，6个月后开始恢复，治疗完成后9～12个月之间恢复正常。体外实 验显示，利妥昔单抗可以使耐药的人B淋巴瘤细胞株对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。

疗效和安全：
1. B细胞性恶性肿瘤
1）非霍奇全氏淋巴瘤(NHL)
在一项Ⅱ期临床实验中，对40例初治FL采用利妥昔单抗+CHOP6个周期联合治疗，总有效率为95%，CR率55%.国外有研究表明，对复发的患者采用R-FCM治疗能延长患者的PFS.Laurie等对英国哥伦比亚省292例晚期弥漫性大B细胞NHL采用利妥昔单抗与CHOP联合治疗，CHOP组140例，联合治疗组152例，结果联合治疗组总生存率显著高于CHOP组，同时该研究分析了年龄对治疗的影响，总存活率和2a无病生存率没有显著性差异，说明利妥昔单抗与CHOP联合不受患者年龄的影响.大量临床研究和应用表明，利妥昔单抗与联合化疗明显提高缓解率，延长缓解时间，安全性好，不受年龄限制.此外，采用利妥昔单抗联接放射性核素治疗NHL取得显著疗效，为淋巴瘤的治疗提供了新的治疗模式。
2）治疗性淋巴细胞白血病(CLL)
治疗50例患者(其中40例CLL)，第1次静脉输注375mg/m2，第2次起从500mg增加至2250mg/m2，患者表现出明显的量效反应关系，最低剂量反应率22%，最大剂量反应率75%.MD1Anderson癌症中心研究组通过氟达拉滨+环磷酰胺与利妥昔单抗联用可增加CR率，也有学者认为联合化疗会增加血液学毒性，CLL的治疗应考虑到疾病的预后因素和生存质量。
3）多发性骨髓瘤(MM)
MM患者的浆细胞表达CD20数量少，密度低.因此需增加MM瘤细胞表面CD20表达才能使利妥昔单抗有效的抗MM瘤细胞.国内实验结果表明，当浓度大于100Ixg/mL或大于150Ixg/mL的沙利度胺联合16Ixg/mL的美罗华时，分别对初治或复发难治MM患者瘤细胞集落形成的抑制作用大于单用同浓度的沙利度胺或美罗华组，说明沙利度可增加美罗华抑制MM细胞生长的作用，可能与前者上调瘤细胞CD20表达有关.从本实验看，临床上采用沙利度胺与美罗华联合治疗初治或复发难治MM患者，可能是MM治疗的又一方向。

2. 自身免疫性疾病
1)B淋巴细胞与免疫异常
B淋巴细胞是获得性免疫应答的主要成员之一，其发育过程主要经历以下几个阶段)：前B淋巴细胞、未成熟B淋巴细胞、初始B淋巴细胞、成熟B淋巴细胞和记忆B淋巴细胞，最终分化成产生抗体的浆细胞.CD20+B淋巴细胞参与免疫包括：产生免疫球蛋白，通过免疫球蛋白发挥作用；B淋巴细胞自身抗原的递呈，对其他免疫细胞的调节；B淋巴细胞影响树突状细胞等其他抗原递呈细胞，B淋巴细胞可分泌白介素(IL-4，IL-10)等细胞因子作用于其他免疫细胞，B细胞和T细胞之间的异常的相互作用对免疫性疾病的发生和发展是至关重要的.美罗华是针对B淋巴细胞表面CD20分子的单克隆抗体，能与细胞表面CD20分子高亲和力结合，从而导致被结合的B淋巴细胞的清除，使体内B淋巴细胞数量大幅减少。
2）B细胞清除在自身免疫性疾病中的应用
系统性红斑狼疮：对6例传统的免疫抑制剂治疗无效活动性狼疮患者行美罗华+CTX治疗，其中3例伴Ⅳ型狼疮性肾炎.1例有中枢神经系统疾病，治疗后2例患者抗dsDNA抗体滴度明显降低，4例患者血红蛋白和血沉明显改善，2例肾脏病变有所改善，无明显副作用.这种联合治疗方案可以更好地防止HACAs的产生，并能有效清除记忆性B细胞.美罗华治疗SLE的前景是乐观的.但目前的文献报道多以个例报道为主，缺乏大型的前瞻性、随机对照、多中心临床试验.关于是否与其他细胞毒药物或激素联用，是否有某种/某些临床表现的SLE患者的治疗效果比其他患者更明显，治疗终点如何选择，是否联用细胞毒药物或预全量美罗华治疗是否可阻止HACAs的产生，在大多数接受美罗华治疗的患者，6个月后B细胞会重新回到周围血液中，这是否会导致疾病的复发，再次治疗的时机及剂量，这些问题都需要进行对照试验或经验的积累。

3.类风湿性关节炎(RA)：报道了5例对联用MTX与环孢素A无反应的活动性进行性侵蚀RA女性患者，其中2例使用抗TNF治疗无效.在接受单独的抗CD20治疗(每周RTX375mg/m2静脉滴注，共4周)，结果2例患者发现有明显的改善(分别为ACR70与ACR50)，2例有效(ACR20)，l例无效.X线数据也显示了患者的RA滑膜炎与进展性骨侵蚀损害得到了缓解.在2006年的美国风湿病学会大会上公布的数据显示，使用美罗华重复治疗可以使类风湿性关节炎患者的生活质量得到持续改善。

4.特发性血小板减少性紫癜(ITP)：回顾性分析了12例难治性ITP病人(其中包括4例Evans综合征)的美罗华疗效，均接受了1个以上的常规治疗无效.其中6例美罗华治疗期间还接受了皮质激素或联用其他免疫抑制剂的治疗.结果5例获CR，切脾和未切脾的患者均可见到有疗效反应者.美罗华是一种新的生物制剂，治疗毒性相对较小，在有严重出血症状的难治性ITP的治疗中能发挥一定的疗效，可作为对常规药物无效患者一种有效的替代治疗方法.同时其在ITP中的疗效也使得体液免疫机制在ITP中的作用重新引起了更多的重视.但美罗华的昂贵价格限制了其在临床的广泛应用.另一方面，其具体的作用机制，合理的治疗方案需要进一步的研究。

5. 其他
一些报道美罗华在治疗血栓性血小板减少性紫癜，获得性VIII因子抗体增多所致的凝血障碍，溶血性贫血及难治Greave’s病等具有较好的治疗反应性.也有个案报道用于治疗原发性肾病综合症、韦格氏肉芽肿等.。

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