胆管癌是起源于胆管黏膜上皮细胞的恶性肿瘤,根据病灶的解剖部位可分为肝内胆管细胞癌(ICC)和肝外胆管癌，ICC占胆管癌的10%，其恶性程度高、发病隐匿、预后差。肝外胆管癌包括肝门部胆管癌和胆总管中下段胆管癌两种.其中肝门部胆管癌约占胆管癌的40%~67%。

一线方案：以吉西他滨为基础的化疗

对于晚期ICC治疗现状，化疗仍是晚期ICC患者的唯一选择。一线方案是以吉西他滨为基础的化疗，靶向治疗(FGFR、IDH1/2等)需筛选获益人群。

GEMOX(吉西他滨+奥沙利铂)方案治疗胆道恶性肿瘤(BTC)与GC方案对OS获益相仿。系统回顾显示，GC(吉西他滨+顺铂)组中位总生存期(mOS)为9.85个月，GEMOX组为10个月。

GEMOX方案治疗BTC与GC方案对OS获益相仿

在安全性方面，GEMOX方案安全性优于GC方案，相比GC，GEMOX方案发生乏力、腹泻、肝毒性、贫血、血小板减少和中性粒细胞减少比例更少。

仑伐替尼单药二线治疗晚期胆管癌

一项2期临床研究纳入了一线接受以吉西他滨为基础的双药化疗方案后进展的患者(n = 26)，该患者群体接受仑伐替尼(24 mg/天)单药二线治疗，28天为一个周期。在疗效方面，客观缓解率(ORR)为12%，疾病控制率(DCR)为85%，中位无进展生存期(PFS)为1.6个月，mOS为7.4个月。

胆道肿瘤：免疫治疗联合化疗或靶向是趋势

特瑞普利+仑伐替尼+化疗

免疫治疗已成为指南推荐的胆道肿瘤治疗策略，具有MSI-H/dMMR的不可切除或转移性胆道肿瘤患者推荐使用帕博丽珠单抗治疗。免疫治疗联合化疗或靶向治疗是胆道肿瘤免疫治疗的一个趋势。

胆道肿瘤免疫治疗：联合化疗或靶向是趋势

PD1抗体特瑞普利联合仑伐替尼和Gemox一线治疗晚期、不可切除肝内胆管癌的临床研究是一项II期、开放标签、单臂研究，该研究纳入了经组织病理学确诊的ICC 3、4 (AJCC/UICC，V2，2018)不可切除的ICC患者，患者为18~75岁、ECOG评分≤1、Child-Pugh分级为A级。2019年5月-10月共入组30例晚期ICC患者。

患者接受6周期的给药，方案为240mg的特瑞普利单抗+8mg/d的仑伐替尼+1g/㎡的吉西他滨+85mg/㎡奥沙利铂。随后进行240mg的特瑞普利单抗+8mg/d的仑伐替尼的维持治疗。该研究的主要终点为ORR(RECIST v1.1)，次要终点包括安全性、PFS、OS。基于RECIST v1.1每8周进行一次评估直至疾病进展、全外显子测序、免疫组化测定PD-L1表达。

截止2020年12月31日，有1例CR，10例(3例降期切除)PR，18例PD，11例PD死亡，1例脱落死亡。疗效分析结果为，ORR为80%，DCR为93.3%，mPFS为10个月，mOS未达到。发生3级以上的AE为50%，总体安全可控。

特瑞普利单抗联合仑伐替尼和Gemox一线治疗晚期ICC显示出高ORR和可控的安全性，需更多中心、大样本临床验证。

特瑞普利+仑伐替尼 vs Gemox+仑伐替尼

对于特瑞普利联合仑伐替尼、Gemox联合仑伐替尼一线治疗晚期、不可切除ICC两队列研究。纳入了经组织病理学确诊的ICC III和IV期(AJCC/UICC，V2，2018)不可切除的ICC患者，患者为18-75岁、ECOG评分≤1，Child-Pugh为A。2020年3月-10月共入组61例晚期ICC患者。

患者分为两组，一组(PD1+LEN组)接受特瑞普利单抗(240mg, iv, Q3w) +仑伐替尼(>60kg, 12mg/d; <60kg, 8mg/d);另一组(GEMOX+LEN组)接受仑伐替尼 (>60kg, 12mg/d; <60kg, 8mg/d) +吉西他滨1g/m2, iv, d1、d8 + 奥沙利铂85mg/m2, iv, Q3w (6-8周期)。

截止到2020.12.31，PD1+LEN组：至少完成1次评估，ORR为25.8%，DCR为71.0%，其中PR 7例(2例降期切除)，9例PD，4例因PD死亡，1例退出(AE),仑伐替尼剂量调整8例。GEMOX+LEN组：至少完成1次评估，ORR为30.0%，DCR为86.7%，其中PR 8例(1例降期切除)，6例PD，4例因PD死亡，3例退出(AE2例)，仑伐替尼剂量调整8例。

安全性方面，特瑞普利+仑伐替尼组以乏力、甲状腺功能减退、牙龈炎、手足麻木、皮疹、睡眠不佳等为主。GEMOX+仑伐替尼组以乏力、恶心、呕吐、牙龈炎、睡眠不佳为主。总体安全可控。

特瑞普利单抗联合仑伐替尼、Gemox联合仑伐替尼一线治疗晚期ICC显示20-30%的ORR和可控的安全性，但生存数据尚未成熟。