在转移性结直肠癌(mCRC)中，MSI-H(高度微卫星不稳定性)的患者仅占5%~10%左右，绝大多数患者是微卫星稳定(MSS)型。其中MSS型CRC患者，在mCRC患者中占90%左右，既往研究表明采取免疫治疗疗效未取得显著突破。

针对MSS、MSIH-型结直肠癌，MAYA研究和KEYNOTE-164研究具有代表性，以下对其展开叙述。

MAYA研究

MAYA研究：替莫唑胺先期诱导后联合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗治疗MSS型、MGMT失活的mCRC。

替莫唑胺(Temoside)

该研究患者需满足：年龄>18岁、ECOG评分为0或1、组织病理确定为结肠或直肠腺癌、微卫星稳定型、PCR检测结果为MGMT启动子甲基化且IHC检测IMGMT蛋白表达缺失、既往接受过化疗、靶向治疗复发。主要研究终点为8个月无疾病进展率(预设>20%)，次要研究终点包括无进展生存期(PFS，接受免疫治疗开始计算PFS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)。

研究结果：该研究达到主要研究终点，替莫唑胺联合免疫治疗8个月无疾病进展率为36%，次要研究终点mPFS为7.1个月，总生存期(OS)达到18.4个月，ORR为42%。≥3级的不良反应发生率较低，与化疗相关的不良反应为血小板减少、贫血、腹泻，与免疫治疗相关的不良反应为皮疹，结肠炎，不良反应均安全可控。

MAYA研究疗效数据

截止到目前，仍然有12例患者仍在接受治疗，并且发现三例患者经过治疗后呈现高TMB状态, 提示替莫唑胺可能诱导肿瘤转向更适合免疫治疗的高TMB状态。

MAYA研究疗效数据

MAYA研究为替莫唑胺可以介导结直肠癌由免疫“冷”肿瘤向“热”肿瘤转变提供证据，替莫唑胺联合免疫对于晚期mCRC治疗安全可控，未来需要开展随机性研究加以验证。

KEYNOTE-164研究

另一项试验KEYNOTE-164研究最终分析：帕博利珠单抗治疗晚期MSI-H型mCRC患者

该项试验为一项全球、多中心、开放性、非随机2期研究(NCT02460198)，研究共纳入了124名患者，这些患者为既往接受过治疗的局晚期不可切或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌患者，接受帕博利珠单抗200 mg Q3w(≤35周期)治疗。疾病状态评估为SD或更佳者在疾病进展时可接受第二阶段帕博利珠单抗治疗(≤17周期)。主要研究终点是ORR，次要研究终点是DOR，疾病控制率(DCR)，PFS和OS。

相比2020年ASCO更新结果，本次会议更新了B组的CR(完全缓解)、PR(部分缓解)和SD(疾病稳定)数据，PR和SD患者各减少1例，CR患者增加1例。

KEYNOTE-164研究：缓解率

队列A 纳入61例患者，队列B纳入63例患者。队列A和队列B的中位PFS为2.3个月和4.1个月，中位OS分别为31.4个月和47个月。>2次帕博利珠单抗治疗，9例患者在前期8个周期帕博利珠单抗治疗达到CR或者达到PR/SD接受35个周期治疗停药进展再次进行帕博利珠单抗治疗，2例患者疗效评后评估为 PR，6例患者疗效估为SD，1例因不良反应停药。

KEYNOTE-164研究：PFS(BICR)& OS

研究结论：帕博利珠单抗单药治疗MSI-H患者具有显著且持久的抗肿瘤活性，免疫应答时间久，药物相关不良反应发生率低，未出现药物相关死亡;帕博利珠单抗单药治疗二线及以上治疗MSI-H型mCRC患者具有显著的抗肿瘤活性;对于第一次治疗疗效持久的患者进展后第二次使用帕博利珠单抗仍然有效。