T-DXd(DS-8201)是一种新型HER2靶向的抗体-药物偶联物(ADC)，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物(DX- 8951衍生物，DXd)链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

DESTINY-CRC01研究

DESTINY-CRC01研究：T-DXd治疗HER2阳性转移性结直肠癌(mCRC)标志物探索

DESTINY-CRC01是一项开放标签的Ⅱ期研究，从意大利、日本、西班牙、英国和美国的25家诊所和医院招募患者。

根据HER2表达水平将患者纳入三个队列，患者每3周静脉内接受6.4 mg/kg DS-8201，直至疾病进展、出现不可接受的不良事件、撤回同意或死亡。主要终点是队列A中通过独立中央审查确认的客观反应率，该审查在完整分析集中进行评估，安全性在安全分析集中进行评估。

客观缓解率(ORR)与HER2高表达相关，免疫组化评分越高，HER2扩增倍数越高，胞外段含量越高，ORR越高。KRAS/NRAS、PIK3CA、bTMB也进行了统计分析，突变组或者高bTMB队列，ORR相对较低。

HER2免疫组化评分高、胞外段含量高与PFS获益正相关。无进展生存期(PFS)与HER2免疫组化评分过低显著相关，IHC3+与IHC2+/ISH+组PFS分别8.3和4.1个月。同样分析血清中ERBB2胞外段含量与PFS也存在显著相关，PFS分别为8.3和4.1个月。

HER2拷贝数高、整倍体扩增与PFS获益相关。比较血浆HER2 ApCN≥30.9倍与<30.9倍PFS结果发现，≥30.9倍队列PFS显著高于<30.9倍，PFS分别为10.9和4.1个月。同样分析ERBB2非整倍体扩增和整倍体扩增之间PFS也存在显著差异，PFS分别为4.1和8.7个月。

比较基线期和获得性耐药后的血液基因组突变信息，结果发现TP53、ERBB2 p.D769H、BRAF等突变，可能与T-DXd耐药相关。T-DXd疗效与基线期 ERBB2表达、扩增相关。ctDNA标志物中，RAS 突变、PIK3CA突变以及bTMB疗效有关，这仍然是小样本研究，还需要进一步扩大。