临床3期COSMIC-311试验(NCT03690388)的结果显示，卡博替尼(cabozantinib，Cabometyx)可显著延长放射性碘难治性分化型甲状腺癌(DTC)患者的无进展生存期(PFS)。这对于没有可用标准疗法的患者来说，可能是一种新的治疗选择。

该研究在意向治疗人群(ITT; 范围, 3.4-9.2)中的中位随访时间为6.2个月，在客观缓解率(ORR) ITT (OITT)人群(范围 7.1-10.5)中的中位随访时间为8.9个月。一项由盲法独立放射委员会(BIRC)进行的PFS中期分析表明，ITT组接受卡博替尼治疗的患者，中位无进展生存期未达到 (96% CI, 5.7–不可估计) ，而安慰剂组为1.9个月(96% CI, 1.8-3.6; HR, 0.22; 96% CI, 0.13-0.36; P< .0001)。在6个月时，两组的估计PFS率分别为57% (96% CI, 43%-69%)和17%(96% CI, 7%-30%)。

卡博替尼是介导肿瘤生长和血管生成的几种酪氨酸激酶的抑制剂，此前已在一些接受过治疗的实体恶性肿瘤DTC患者中证明了其临床益处，例如肾细胞癌、肝细胞癌和甲状腺髓样癌。基于此，在COSMIC-311试验中，评估了卡博替尼的安全性和有效性。

这项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，在25个国家的164家诊所进行。这些患者确诊为DTC，年龄在16岁及以上，患有可测量的疾病(按照RECIST 1.1标准)。患者需要之前接受过或不适合碘-131的治疗。ECOG体力状况评分为0或1，需要有足够的器官和骨髓功能。

患者按照2:1的比例随机分组，一组接受卡博替尼，另一组接受安慰剂，根据既往接受乐伐替尼治疗情况和年龄进行分层。卡博替尼组患者每天服用60mg剂量的药物，安慰剂组患者服用等量安慰剂。

主要终点为前100名随机分组患者的ORR和所有随机分组患者的PFS，均由BIRC评估。其他预先确定的疗效终点包括总生存期(OS)、缓解持续时间(DOR)和血清甲状腺球蛋白浓度的变化，所有这些都在OITT和ITT队列中进行了评估。

2019年2月27日至2020年8月19日，总共有277名患者接受了资格评估，其中187名患者入组，接受卡博替尼(n = 125)或安慰剂(n = 62)治疗。ITT人群的中位年龄为66岁，大多数患者之前接受过乐伐替尼(63%)或索拉非尼(60%)的治疗，24%之前接受过乐伐替尼和索拉非尼治疗。总的来说，76%的患者在最近一次治疗时，出现疾病进展。

该研究的其他数据表明，15% (n = 67;99% CI(5.8%-29.3%))接受卡博替尼的OITT人群中，有BIRC确认的部分缓解。而安慰剂组没有确认缓解(n = 33;99%CI,5.8% - -29.3%;P = .0028)，这种差异无统计学意义。在数据截止时，卡博替尼队列的中位DOR尚未达到，1例患者出现疾病进展。此外，卡博替尼组中，基线后至少进行过1次靶病变评估，76% (n = 44/58)的患者靶病变减少，而安慰剂组为29% (n = 9/31)。

在数据截止时，卡博替尼组中有14%的患者死亡，安慰剂组中有23%的患者死亡。两组中位OS均未达到(95% CI, NE-NE)。卡博替尼组6个月的估计OS率为85% (95% CI, 75.0-91.0)，安慰剂组为73% (95% CI, 58.4%-83.7%)。总的来说，卡博替尼组中2%的患者和安慰剂组中6%的患者继续接受后续治疗，不包括安慰剂组交叉到卡博替尼组的患者(31%)。

截止试验时，89名患者继续接受卡博替尼治疗，26名患者继续接受安慰剂治疗。两组患者停止治疗的最常见原因是疾病进展。导致卡博替尼剂量减少的最常见不良反应(AEs)是安慰剂组的掌跖红肿(19%)、腹泻(10%)、疲劳(7%)vs疲劳(2%)、呼吸困难(2%)、吞咽困难(2%)和瘙痒(2%)。

受试者发生不同级别的AEs，卡博替尼组发生率为94%，安慰剂组为93%。而3/4级的AEs在两组中的发生率分别为57%和26%。

早在2021年2月，FDA就授予了卡博替尼突破性疗法认定，用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌。这一认定基于3期COSMIC-311试验的中期分析结果，该试验为卡博替尼用于这一患者群体，提供了具有临床意义的数据。

由于没有行之有效的治疗手段，放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者一直在忍受吞咽困难、呼吸困难的折磨，如今卡博替尼的临床试验结果告诉我们，放射性碘难治性分化型甲状腺癌的患者终于可以得到有效地治疗了!