曲氟尿苷替匹嘧啶片（Trifluridine + Tipiracil ）说明书

通用名：曲氟尿苷替匹嘧啶片
商品名：朗斯福
全部名称：曲氟尿苷替匹嘧啶片，朗斯福，Lonsurf，Trifluridine + Tipiracil，TAS-102，FTD/TPI，曲氟尿苷/替匹嘧啶

适应症：
用于治疗曾经接受氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，抗VEGF生物治疗和抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者的治疗。
用于治疗转移性胃癌(mGC，包括转移性胃食管交界腺癌[mGEJC])的成人患者。

用法用量：
推荐剂量和服用方法： 成人的推荐起始剂量约为 35 mg/m2/次，早晚餐后 1小时内口服，每日两次，于每一个疗程的第 1-5天和第 8-12天口服， 28天为一个疗程。应持续服用直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

不良反应：
贫血、中性粒细胞减少症、虚弱/疲劳、恶心、血小板减少症、食欲下降、腹泻、呕吐、腹痛、发热

禁忌：
对本品成份有超敏反应的患者禁用。

注意事项：
骨髓抑制：本品治疗导致骨髓抑制的发生率增加，包括贫血、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和血小板减少症。为了监测毒性反应必须在开始本品治疗之前以及根据需要检测全血细胞计数，至少在每一个疗程开始之前检测。如果中性粒细胞绝对计数＜1.5 × 109/L、或血小板计数＜75 × 109/L、或有既往治疗未消退的3或4级非血液学临床相关毒性，则不应开始本品治疗。接受本品治疗的患者中有严重感染的报告。鉴于大多数为与骨髓抑制相关的报告，应密切监测患者的病情，并应按临床指征采取适当处理措施，如采取给予抗菌药物或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的治疗。在 RECOURSE研究中，本品组中的 9.4％患者接受了G-CSF的治疗。
胃肠道毒性：本品导致恶心、呕吐和腹泻等胃肠道毒性的发生率增加。应密切监测具有恶心、呕吐、腹泻和其他胃肠道毒性症状的患者，并且应按临床指征采取止吐、止泻和其他措施（例如补充液体和电解质）。根据需要应调整剂量，例如延迟给药和/或减量。
肾功能异常：不建议重度肾功能异常或终末期肾病患者（肌酐清除率 [CLcr] ＜30 mL/min或需要透析）使用本品，因为尚无这些患者使用本品的数据。与肾功能正常（ CLcr ≥90 mL/min）或轻度肾功能异常（ CLcr 6089 mL/min）的患者相比，中度肾功能异常（ CLcr 30-59 mL/min）患者中发生≥ 3级不良事件（ AE）、严重不良事件、延迟给药和减量的发生率更高（差异至少为 5％）。此外，与肾功能正常或轻度肾功能异常的患者相比，中度肾功能异常患者中的曲氟尿苷和盐酸替匹嘧啶的暴露量较高。应增加对中度肾功能异常患者的血液学毒性的监测频率。
肝功能异常：尽管基于非常有限的数据，因为基线中度肝功能异常患者中的 3级或4级高胆红素血症的发生率较高，对于基线中度或重度肝功能异常（美国国家癌症研究所 [NCI]标准C和D组，总胆红素＞ 1.5×ULN）的患者不建议使用本品。
蛋白尿：开始本品治疗之前和治疗期间建议采用试纸尿液分析监测蛋白尿。乳糖不耐受本品含乳糖。伴有罕见的半乳糖不耐受性遗传性疾病、 Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不得使用本品。
对驾驶车辆和操作机器能力的影响：本品对驾驶和操作机器能力的影响很小。
本品治疗期间可能会出现疲乏、头晕或不适。

贮藏：
储存在20-25°C（68-77°F）的受控室温下; 允许在15-30°C（59-86°F）的温度下偏移。
如果存放在原瓶外，30天后丢弃。

作用机制：
朗斯福由基于胸苷的核苷类似物曲氟尿苷以及胸苷磷酸化酶抑制剂替匹嘧啶按照摩尔比1:0.5（重量比1:0.471）组成。替匹嘧啶通过胸苷磷酸化酶抑制曲氟尿苷的代谢从而增加其暴露。药物进入肿瘤细胞后，曲氟尿苷整合到 DNA中干扰DNA合成并抑制细胞增殖。在 KRAS野生型和突变型人结直肠癌小鼠异种移植模型中，可见曲氟尿苷 /替匹嘧啶的抗肿瘤活性。

安全与疗效：
全球Ⅲ期临床试验结果（RECOURSE） RECOURSE研究是在有既往治疗史的转移性结直肠癌（mCRC）患者中进行的一项国际、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，评估了本品的临床有效性及安全性。共有800名患者按2:1的比例随机分组接受本品（ N=534）加最佳支持治疗（ BSC）或安慰剂（ N=266）加BSC的治疗。按照KRAS状态（野生型对比突变型），自首次确诊转移的时间（＜ 18个月对比≥ 18个月）以及地区（日本对比美国，欧洲和澳大利亚）进行随机化分层。关键的入组标准为对转移性结直肠癌之前至少进行过2线标准化疗的治疗， ECOG评分（ PS）为0-1，无脑转移，在过去的 4周内没有发生需要引流的腹水。起始剂量为 35 mg/m2/次，每日早晚餐后口服两次，于每一疗程的第 1-5天和第8-12天口服， 28天为一疗程。持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。主要有效性终点指标为总生存期（OS），关键次要有效性终点指标为无进展生存期（ PFS）。患者的中位年龄为63岁，61％为男性，白种人和亚洲人分别占 58％和35％，所有患者的基线ECOG评分（ PS）均为0或1。疾病的原发部位为结肠（ 62％）或直肠（ 38％），KRAS基因型为野生型（49％）或突变型（ 51％）。所有患者之前均接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康的化疗。除1例患者外所有患者都接受过贝伐单抗治疗，且除 2例KRAS野生型肿瘤患者外均接受过帕尼单抗或西妥昔单抗治疗。与安慰剂加最佳支持治疗相比，曲氟尿苷替匹嘧啶片加最佳支持治疗的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著延长。

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