【药品名称】

商品名：希敏佳

通用名：培塞利珠单抗注射液

英文名：Certolizumab Pegol Iniection

【适应症】

本品与甲氨蝶呤(MIX)合用，用于:

治疗对改善病情的抗风药( DMARDS)(包括MTX)疗效不住的中重度活动性类风湿关节炎(RA)成年患者。与MTX联合用药时，叮以减缓患者关节损伤的进展速度(X线检测)，并且可以改善身体机能。

【希敏佳不良反应】

类风湿关节炎

希敏佳对4049名类风湿关节炎患者进行了最多长达92个月的对照和开放试验。表1中的数据主要以安慰剂对照研究为基础，这些研究的对照期内共纳入2965例使用希敏佳的患者以及1137例使用安慰剂的患者。

在安慰剂对照研究中，使用希敏佳患者的暴露持续时间要比安慰剂对照组约高4倍。暴露的差异主要是由于安慰剂组患者更容易早期退出。此外，在RA-I和RA-II研究中，第16周无应答者会被强制退出，他们中大多数来自安慰剂组。

对照研究中，因不良事件而中止治疗的患者比例为:培塞利珠单抗治疗的患者为4.4%，安慰剂治疗的患者为2.7%。

按照系统器##官分类，最常见的不良反应如下:感染和侵染，培塞利珠单抗组患者发生率为14.4%，安慰剂组患者发生率为8.0%;全身性异常和给药部位不适，培塞利珠单抗组患者发牛率为8.8%，安慰剂组患者发生率为7.4%;皮肤和皮下组织异常，培塞利珠单抗组患者发生率为7.0%，安慰剂组患者发生率为2.4%。不良反应列表

下面表1中，按照频率和系统器##官分类列出了培塞利珠单抗在类风湿关节炎临床试验和上市后报告中的至少可能与希敏佳有关的不良反应。频率分类按照以下进行:十分常见(≥1/10);常见(≥1/100到<1/10);偶见(≥1/1000到<1/100);罕见(≥1/10,000到<1/1000);十分罕见(<1/10,000)，未知(根据已有数据尚不能评价)。在各频率分类中，按照严重性递减的方式对不良反应进行排列。

希敏佳在其它适应症中观察到的不良反应(偶见)有:胃肠道狭窄和闭塞，机体总体健康状况恶化，自发性流产和无精子症。

某些不良反应说明感染

类风湿关节炎安慰剂对照临床试验中，希敏佳治疗的患者中新发感染率为1.03/患者-年，安慰剂对照组为0.92/患者-年。感染主要包括上呼吸道感染，尿路感染，下呼吸道感染和疱疹病毒感染(参阅[禁忌]和[注意事项])。

在安慰剂对照临床试验中，与安慰剂相比(0.02/患者-年)，希敏佳治疗组(0.07/患者-年;所有剂量)有更多新的严重感染病例。发生频率的严重感染包括肺炎、结核感染。严重感染还包括侵袭性机会致病菌感染(例如肺囊虫病，真菌性食道炎，诺卡菌病和播散性带状疱疹)。尚无证据表明药物持续暴露时间增加会增加感染的风险(参阅[注意事项])。

恶性肿瘤和淋巴组织增生性疾病

在包括4049例患者(代表9,277/患者-年)的类风湿关节炎的临床试验中，除皮肤非黑色素瘤外，观察到121例恶性肿瘤，含5例淋巴瘤。在希敏佳类风湿关节炎临床试验中，淋巴瘤发病率为0.05/100患者年，黑色素瘤发病率为0.08/100患者-年(参阅[注意事项])。

自身免疫

在关键性临床研究中，基线抗核抗体(ANA)为阴性的受试者经希敏佳治疗后，16.7%表现为ANA滴度阳性，而安慰剂组的受试者为12.0%。基线抗双链DNA(anti-dsDNA)抗体阴性的受试者中，经希敏佳治疗后，有2.2%表现为anti-dsDNA抗体滴度阳性,而安慰剂对照组为1.0%。在类风湿关节炎安慰剂对照和开放随访临床试验中，均报告了偶见的狼疮样综合征病例。罕有其它免疫介导疾病的报告;其与希敏佳的关联尚不明确。长期使用希敏佳对自身免疫疾病发展的影响尚不清楚。

注射部位反应

在安慰剂刘照类风湿关节炎临床研究中，培塞利珠单抗治疗的患者有5.8%出现注射部位反应，例如红斑、瘙痒、血肿、疼痛、肿胀或者青肿，其在安慰剂组的发生率为4.8%。希敏佳治疗的患者中注射部位疼痛的发生率为1.5%，但没有病例因此退出临床试验。

报告可疑不良反应

医疗产品在获得批准后报告可疑不良反应十分重要。借此，能够继续监测医疗产品的获益/风险比。医疗专业人员应当通过相应的国家报告系统报告任何可疑的不良反应。

【希敏佳禁忌】

对希敏佳成份或任一辅料过敏者禁用。

活动性结核或者其它严重感染，例如败血症或机会性感染者禁用(参阅[注意事项])。

中度至重度心衰(NYHA评级IIIV级)者禁用(参阅[注意事项])。

【希敏佳注意事项】

感染

使用希敏佳治疗前、治疗中以及治疗后，必须严密监控患者出现的感染症状和体征，包括结核。因为培塞利珠单抗吸收后清除需5个月，在此期间应进行监控(参阅[禁忌])。

如患者出现具有临床意义的活动性感染，无论慢性或局部感染，在感染未得到控制前均不能开始希敏佳治疗(参阅[禁忌])。

在希敏佳治疗期间，如患者出现新的感染要给予密切监控。当患者出现新的严重感染，应停止希敏佳治疗，直到感染得到控制。对具有复发性或机会性感染史的患者或者患者有易于感染的基础情况，包括同时使用免疫抑制剂时，医师应慎重考虑使用希敏佳治疗。

由于疾病和同时使用的医学产品等原因，类风湿关节炎患者可能不出现发热等典型的感染症状。因此，对任何感染的早期检测，尤其对严重感染非典型临床表现的检测，对丁减少漏诊以及及时治疗至关重要。

曾有使用希敏佳发生严重感染的报告，包括败血症和结核(包括粟粒状、播散性和肺外型结核)以及机会性感染(例如组织胞浆菌病、诺卡菌病、念珠菌病)。其中某些情况是致命的。

结核

在希敏佳治疗开始前，必须对所有患者进行活动性或非活动性(潜伏性)结核感染的评估。在该评估中，应该包括患者本人的详细结核病史，以往与活动性结核患者的接触史，以及既往和/或当前所采用的免疫抑制治疗法。必须对所有患者进行适当的筛选检查，如结核菌素皮肤试验和胸部X-线检查(可参考当地推荐的方法)。处方医师应考虑到结核菌素皮肤试验可呈假阴性，尤其是对于重病患者或者免疫功能低下的患者。

如果在治疗前或者治疗中诊断为活动性结核，则不得使用希敏佳治疗或者必须停止治疗(参阅[禁忌])。

如果怀疑为非活动性(“潜伏性”)结核，应向具有结核治疗经验的专业医师进行咨询。对于下述情形，需仔细权衡希敏佳治疗的获益与风险。

如果诊断为潜伏性结核，在使用希敏佳前必须根据当地治疗指南开始适当的抗结核治疗。

对于具有潜伏性或活动性结核病史却无法证实其是否进行了足够抗结核疗程的患者、以及具有明显结核感染风险但潜伏性结核检测为阴性的患者，在使用希敏佳前，应考虑给予抗结核治疗。如果有任何潜伏性结核感染的可能性，不管是否接种过卡介苗(BCG)，在开始希敏佳治疗前应考虑结核筛选的生物学检测。

在接受TNF拮抗剂(包括希敏佳)治疗的患者中，即使既往进行过或当前正在进行抗结核预防治疗，均有活动性结核的病例报告。在本孟治疗期间，某些曾经被成功治疗的活动性结核患者出现了结核复发。

在希敏佳治疗期间或者治疗后，若患者出现疑似结核感染的宋征旋状(例如持续性咳嗽、消瘦/体重减轻、低热、倦怠)，应建议患者立即就诊。乙肝病毒(HBV)再激活

在乙肝病毒慢性携带者中(例如表面抗原阳性)，接受包括希敏佳的TNF拮抗剂治疗可出现乙型肝炎的再激活，一些病例有致死性结局。

在开始希敏佳治疗前应进行HBV感染的检查。对于HBY感染阳性的患者，建议咨询治疗乙型肝炎的专业医师。

接受希敏佳治疗的HBV携带者，在治疗期间以及治疗结束盾几个月内要密切监测活动性HBV感染的体征和症状。尚无充足的数据以证明对于接受抗病毒治疗的HBV携带者联合TNF括抗剂治疗可防止HBV再激活。对于HBV再激活的患者应该停止希敏佳治疗，并在适当的支持疗法下开始的抗病毒治疗。

恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病

尚不明确INF结抗剂治疗在恶性肿瘤形成中的潜在作用。当考虑恶性肿瘤痛史患者使用TNE括抗剂治疗或者考虑出现恶性肿瘤的患者仍需继续治疗时，应谨慎。

根据目前的知识，在接受TNF括抗剂治疗的患者中，不能排除可能发生淋巴瘤、白血病或者其他恶性肿瘤的风险。

在希敏佳和其它INF拮抗剂的临床试验中，接受TINF拮抗剂治疗患者中淋巴瘤和其他恶性肿瘤病例多于使用安慰剂的对照组患者(参阅[不良反应])。根据上市后资料，使用TNE拮抗剂患者中有白血病的报告。长期处于高活动度炎症疾病状态的类风湿关节炎患者，淋巴瘤和白血病背景风险比较高，从而使风险评估更为复杂。

尚未开展对肿瘤病史患者或者肿瘤新发患者继续使用希敏佳治疗的研究。

皮肤癌

在使用TNF拮抗剂(包括希敏佳)治疗的患者中，有黑色素瘤和Merkel细胞癌的报告(参阅[不良反应])。建议定期进行皮肤检查，尤其对于有有皮肤癌风，险因素的患者。

儿科恶性肿瘤

根据上市后资料，使用TNF拮抗剂(开始治疗时≤18岁)的儿童青少年以及青年成人(至22岁)患者中有恶性肿瘤的报告，其中一些具有致死性。其中近一半是淋巴瘤。此外还有其他各种不同的恶性肿瘤报告，包括典型的与免疫抑制相关的罕见恶性肿瘤。不能排除儿童和青少年使用TNF拮抗剂治疗发生恶性肿瘤的风险。

TNF拮抗剂上市后有患者出现肝脾T细胞淋巴瘤(HSTCL)的报告。这一罕见类型的T细胞淋巴瘤病程攻击性，通常是致命的。报告使用TNF拮抗剂治疗的病例中多发生于患有克罗恩病或者溃疡性结肠炎的青少年和年轻成年男性。几乎所有这些患者在确诊时或确诊前，在使用TNR拮抗剂的同时均接受讨免疫抑制剂硫唑嘌聆和威6巯嘌呤的治疗。不能排除使用希敏佳的患者发生肝脾T-细胞淋巴瘤的风险。

慢性阻塞性肺病(COPD)

在评估另个TNF拮抗剂英夫利昔单抗应用于中重度慢性阻塞性肺病患者(COPD)的探索性临床研究中，英夫利昔单抗治疗组与对照组相比，患者恶性肿瘤发生更多，大多为肺部或头颈部。所有患者均有重度吸烟史。因此，对于COPD患者以及因重度吸烟导致恶性肿瘤风险增加的患者，处方医师给予TNF拮抗剂时应慎重考虑。

充血性心力衰竭

中重度心衰患者禁止使用希敏佳(参阅[禁忌])。在另一个TNF拮抗剂的临床试验中，观察到充血性心力衰竭加重，因充血性心力衰竭导致的死亡亦有增加。接受希敏佳治疗类风湿关节炎的患者也有充血性心力衰竭的报告。希敏佳应慎用于轻度心力衰竭(NYHA分级II级)。使用希敏佳治疗的患者当出现充血性心力衰竭的新症状或者症状加重时，必须停止用药。

血液学反应

在使用TNF拮抗剂的患者中，罕见包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。亦有报告在使用希敏佳时出现了血液系统不良反应，其中包括具有临床意义的血细胞减少(例如白细胞减少、全血细胞减少、血小板减少)(参阅[不良反应])。如果患者出现血质不调或者感染的体征和症状(例如，持续发热、瘀青、出血、皮肤苍白)应立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者，应立即停用希敏佳。

神经系统事件

从临床症状和/或放射学检查结果而言，使用TNF拮抗剂极少引起脱髓鞘病变的新发生或恶化，包括多发性硬化。对以往存在或近期患有脱髓鞘病变的患者，医师在给子希敏佳治疗前应该仔细考虑TNF拮抗剂的受益和风险治接受希敏佳治疗的患者少有癫痫发作、神经炎和周围神经病变等神经系统异常的报告。过敏反应

罕见使用希敏佳后出现有严重过敏反应的报告。这些反应中有一些发生在希敏佳给药后。如果发生严重反应，应立即停用希敏佳并采取适当的治疗措施。

因对其他TNF拮抗剂严重过敏，而使用希敏佳的患者资料非常有限;对于这些患者要特别小心。

免疫抑制

由于TNF可介导炎症并能调节细胞免疫反应，TNF拮抗剂(包括希敏佳)可能引起免疫抑制，从而影响机体抗击感染和恶性肿瘤。

自身兔疫

使用希敏佳治疗可能导致ANA的产生，但发生狼疮样综合征的情况罕见(参阅[不良反应])。长期使用希敏佳对自身免疫疾病的影响尚不清楚。如果患者在使用希敏佳治疗后出现了狼疮样综合征的可疑症状，必须停止用药。尚未进行希敏佳在狼疮人群中的研究(参阅[不良反应])。

疫苗接种

除活疫苗外，使用希敏佳的患者可以同时接受疫苗接种。尚无数据显示使用希敏佳的患者对活疫苗产生应答或者因活疫苗而造成继发感染传播。活疫苗不能和希敏佳同时使用。

在一项类风湿关节炎患者的安慰剂对照临床试验中，当同时接种肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗时，希敏佳用药组的抗体应答与安慰剂组相似。与单独使用希敏佳的患者相比，希敏佳和MTX联合用药患者的体液应答水平较低。其临床意义尚不明确。

与其它生物制剂的合用

在阿那白滯素(anakinra,-一种白细胞介素-1拮抗剂)或阿巴西普Cabataceptr一种CD28调节剂)与另一一种TNF拮抗剂依那西普合用的临床研究中出现严重的感染及中性粒细胞减少的报告，且与单独使用TNF拮抗剂相比，联合用药出并未提高疗效。根据另--种TNF拮抗剂与阿巴西普或阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性，在阿那白滞素或阿巴西普与其它TNF拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此，不推荐希敏佳与其他生物类抗风湿药物(例如阿那白滞素或阿巴西普)或其他TNF拮抗剂联合使用(参阅[药物相互作用])。手术关于接受希敏佳治疗患者手术性的经验很有限。在对患者计划施行手术时，应考虑希敏佳的半衰期为14天。接受希敏佳治疗的患者需要手术时，应密切监控感染并采取适当措施。

活化部分凝血活酶时间(aPTT)分析

希敏佳会干扰患者的某些凝血功能检测，因而可能使没有凝血功能异常的患者出现aPTT检测结果错误升高。DiagnosticaStago的PTT-狼疮抗凝(LA)检测和标准靶向活化部分凝血酶原时间(STA-PTT)自动化检测、InstrumentationLaboratories的HemosILAPTT-SP液体以及HemosIL冻干硅含量测定中观察到了这结果。其它的aPTT分析可能会受到同样影响。尚无希敏佳治疗影响体内凝血的证据。患者使用希敏佳后，对异常凝血结果的解读需谨慎。尚未观察到对凝血酶时间(TT)和凝血酶原时间(PT)检测的影响。

老年患者

在临床试验中，尽管经验有限，但与年轻受试者相比，65岁及以上患者的感染发生率明显升高。给老年患者用药时应慎重，要特别注意感染的发生。

对驾驶和机械操作能力的影响

希敏佳可能会对驾驶和机械操作的能力产生轻微影响。使用希敏佳后，可能会出现头晕目眩(包括眩晕、视觉障碍和疲劳)(参阅[不良反应])。

处置和其它操作特别注意事项

希敏佳仅供一次性使用。所有未使用产品或废弃物均应按照当地要求进行处置。

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