阿达木单抗(adalimumab)说明书

通用名：阿达木单抗

商品名称：Humira

全部名称：阿达木单抗，修美乐，adalimumab，Humira

适应症：

类风湿关节炎、强直性脊柱炎。

用法用量：

类风湿关节炎的成人患者：

建议用量为40mg阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中，应继续使用甲氨蝶呤。

在本品的疗程中可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物、非甾体类抗炎药或者镇痛药。在单一药物治疗时如某些患者出现治疗效果下降可以将用药剂量增加为每周注射40mg阿达木单抗以改善疗效。中断给药——已有数据表明间隔70天或更长时间后再次使用本品，都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与安全性。

强直性脊柱炎的成人患者：

建议用量为40mg 阿达木单抗，每两周皮下注射剂量给药。对于所有上述的适应证，已有数据表明通常在治疗 12周内可获得临床应答，对在该治期间内未出现临床应答的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。

不良反应：

>10%:

中枢神经系统：头痛(12%)

皮肤病：皮疹(6%-12%)

血液和肿瘤：抗核抗体滴度阳性(12%)

免疫：抗体发展(3%-26%)

感染：感染(儿童和青少年：45%)

局部反应：注射部位反应(5%-20%)

神经肌肉和骨骼：肌酸磷酸激酶增加(15%)

呼吸道：上呼吸道感染(17%)、鼻窦炎(11%)

1% - 10%:

心血管疾病：高血压(5%)、心房颤动(<5%)、心律不齐(<5%)、胸痛(<5%)、冠心病(<5%)、深静脉血栓形成(<5%)、高血压性脑病(<5%)、心肌梗塞(<5%)、心悸(<5%)、心包积液(<5%)、心包炎(<5%)、周围水肿(<5%)、硬膜下血肿(<5%)，晕厥(<5%)，心动过速(<5%)

中枢神经系统：神志不清(<5%)、肌无力(<5%)、感觉异常(<5%)、躯体疼痛(<5%)

皮肤科：蜂窝织炎、丹毒

内分泌代谢：高脂血症(7%)、高胆固醇血症(6%)、脱水(<5%)、酮症(<5%)、月经疾病(<5%)、甲状旁腺疾病(<5%)

胃肠道：恶心(9%)、腹痛(7%)、胆囊炎(<5%)、胆石症(<5%)、食管炎(<5%)、消化道出血(<5%)、呕吐(<5%)、胃肠道憩室炎

泌尿生殖系统：尿路感染(≤8%)、血尿(5%)、膀胱炎(<5%)、盆腔疼痛(<5%)

血液和肿瘤：腺瘤(<5%)、粒细胞缺乏症(<5%)、副蛋白血症(<5%)、红细胞增多症(<5%)、癌(包括乳腺、胃肠道、皮肤、泌尿生殖系统)、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤

肝：血清碱性磷酸酶升高(5%)，肝坏死(<5%)

过敏反应：超敏反应(儿童5%-6%，成人1%)

感染：严重感染(4%)、单纯疱疹感染(≤4%)、带状疱疹感染(≤4%)、败血症

神经肌肉和骨骼：背痛(6%)、关节炎(<5%)、关节病(<5%)、骨病(<5%)、骨折(<5%)、肢体疼痛(<5%)、肌肉痉挛(<5%)、肌无力(<5%)、骨坏死(<5%)、败血性关节炎(<5%)、滑膜炎(<5%)、肌腱疾病(<5%)、震颤(<5%)、关节痛(3%;斑块状牛皮癣)

眼科：白内障(<5%)

肾：肾结石(<5%)，肾盂肾炎

呼吸系统：流感样症状(7%)、哮喘(<5%)、支气管痉挛(<5%)、呼吸困难(<5%)、胸腔积液(<5%)、呼吸抑制(<5%)、咽炎(幼年特发性关节炎：≤4%)、肺炎(≤4%)、肺结核(包括潜在感染的重新激活;播散性、粟粒性、淋巴性、腹膜和肺)

其他：意外伤害(10%)，异常愈合(5%)，术后并发症(感染)

<1%：

上市后或病例报告：脓肿(四肢、肛周)、脱发、肛裂、过敏性休克、过敏反应、贫血、血管性水肿、再生障碍性贫血、阑尾炎、乏力、细菌感染、基底细胞癌、眼睑炎、支气管炎、心力衰竭、循环性休克、血细胞减少、皮肤溃疡、腹泻、子宫内膜增生、嗜酸性粒细胞增多、发热、真菌感染

禁忌：

已知对阿达木单抗或制剂任何成分过敏。

严重感染(如败血症、肺结核、机会性感染)。

中重度心力衰竭(NYHA III/IV级)。

注意事项：

自身免疫性疾病：患者抗核抗体滴度呈阳性(基线为阴性)。罕见的自身免疫性疾病，包括狼疮样综合征，已经有报道。如果症状出现，监测并停止症状发展。

脱髓鞘疾病：已报告罕见的脱髓鞘疾病新发或恶化病例(如多发性硬化症、视神经炎、外周脱髓鞘疾病，包括格林-巴利综合征);中间葡萄膜炎与中枢性脱髓鞘疾病之间存在已知的关联。如果患者在治疗过程中出现外周或中枢神经系统脱髓鞘疾病，请考虑停止使用。对已有或近期发病的中枢或外周神经系统脱髓鞘疾病的患者慎用。

心力衰竭：阿达木单抗和其他肿瘤坏死因子阻滞剂已经报道了恶化和新发性心力衰竭(HF)。心衰或左心房功能减退患者慎用。在美国心脏协会的一份科学声明中，TNF(肿瘤坏死因子)阻滞剂被确定为可能导致直接心肌毒性或加剧潜在心肌功能障碍(严重程度：重大)的药物。

血液系统疾病：罕见的全血细胞减少和再生障碍性贫血的病例已报告。如果患者出现提示血液异常的体征和症状，必须建议患者就医;如果确认有明显的血液异常，则停止治疗。对有明显血液异常史的患者慎用。

乙型肝炎：乙型肝炎病毒(HBV)的罕见再激活在慢性携带者中发生，通常在接受免疫抑制剂的患者中(有些是致命的);在所有患者开始治疗前评估HBV。在乙肝病毒携带者停止治疗期间和停药之后的几个月内进行监测;如果出现再激活，则中断治疗，并适当使用抗病毒治疗;如果认为有必要恢复治疗，则应谨慎行事并密切监测患者。

神经系统：从临床症状或放射学检查结果而言，包括本品在内的TNF拮抗剂极少引起中枢神经系统脱髓鞘病变的发生和恶化，包括多发性硬化、外周脱髓鞘病变包括格林-巴利综合征。对患过或现患有中枢及外周神经系统脱髓鞘病变的患者，医生在给予本品治疗时应格外小心。

过敏反应：在临床研究阶段，没有关于本品皮下注射造成患者过敏反应的严重不良事件的报告，因本品造成的非严重过敏反应也不常见。在上市销售后，因使用本品造成的严重过敏反应(包括过敏)罕有报道。如果患者出现了过敏反应和其它的严重过敏反应，应该立即停止本品用药，并且采取适当的治疗。在注射器的针头表面覆盖了天然橡胶(乳胶)。乳胶过敏的患者使用本品可能会发生严重的过敏反应。

免疫抑制：在进行本品研究的 64名类风湿关节炎患者中，没有迹象表明本品对迟发型过敏反应、免疫球蛋白的水平产生抑制作用，也不会改变 T细胞、B细胞、NK(自然杀伤)细胞、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的数量。

恶性疾病和异常淋巴细胞增生：在 TNF 拮抗剂临床研究的对照部分中，与对照组相比，接受 TNF 拮抗剂治疗的患者中出现了恶性病变(包括淋巴瘤)，但是发生率很低。上市后有接受 TNF 拮抗剂的患者中出现白血病病例的报道。对于那些长期患有高活动性的炎性病变的类风湿关节炎患者，出现淋巴瘤和白血病的机会增加，上述情况使风险评估变得复杂。根据现已知，尚不能排除接受 TNF拮抗剂患者罹患淋巴瘤、白血病或其它恶性病变的风险。

血液学反应：在使用 TNF 拮抗剂的病例中，罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。少数报告了使用本品时出现的血液系统不良反应，其中包括具有临床意义的血细胞减少(例如血小板减少、白细胞减少)。如果患者出现了恶液质的体征和症状(例如，持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白)应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者，应该立即停止本品的使用。

疫苗接种：在接受阿达木单抗和安慰剂治疗的 226 名成年类风湿关节炎受试者中，具有与标准23价肺炎球菌多糖疫苗 ，以及 3 价流感病毒疫苗相似的抗体反应。尚无在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告。除活疫苗以外，使用本品的患者可以同时接受疫苗接种。

充血性心力衰竭：在另外一项 TNF 拮抗剂的临床研究中，可以观察到充血性心力衰竭的恶化，以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治疗的患者中，也报告了充血性心力衰竭恶化的病例。对于那些患有轻度心力衰竭(NYHA 分类 I/II 级)的患者，在使用本品时应当加以小心。中重度心力衰竭是本品的禁忌症。如果患者出现充血性心力衰竭的症状，或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。

自身免疫过程：本品药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用本品治疗后，患者出现狼疮样综合征的症状，并且双链 DNA 抗体阳性时，应该立即停止本品治疗。

同时使用TNF拮抗剂和阿那白滞素(anakinra)：在同时使用阿那白滞素和其它 TNF拮抗剂—依那西普(etanercept)的临床研究中，观察到严重的感染，并且与单独使用依那西普比较，不能提高临床疗效。根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性，在阿那白滞素与其它 TNF 拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此，不推荐本品和阿那白滞素联合使用。

同时使用TNF拮抗剂和阿巴他塞(abatacept)：与单独使用 TNF 拮抗剂相比，同时使用 TNF 拮抗剂和阿巴他塞增加感染包括严重感染的风险，但并不能提高临床疗效。不推荐本品和阿巴他塞联合使用。

手术：关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限。在对患者计划实行手术时，应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。接受本品治疗的患者需要手术时，应该密切关注患者的感染情况，并且采取适当措施。接受本品治疗患者的关节成形术安全性经验也很有限。

小肠梗阻：对克罗恩病治疗无效，则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄，需要手术治疗。现有的数据表明，本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重。

老年人群：接受本品治疗的 65 岁以上的患者(3.7%)发生严重感染的频率高于 65 岁以下的患者(1.4%)。其中一些还会出现致命的后果。因此，老年患者治疗时应特别注意有关的感染风险。

对驾驶和操作机器能力的影响：本品对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受本品治疗可能会引起头晕(包括眩晕、视觉障碍和疲劳)。

贮藏：

在2°C至8°C(36°F至46°F)的温度下储存在原始容器中，以防光线照射。不要冷冻。

作用机制：

阿达木单抗可以与TNF(肿瘤坏死因子)特异性结合，通过阻断TNF(肿瘤坏死因子)与p55和p75细胞表面TNF(肿瘤坏死因子)受体的相互作用从而消除其生物学功能。阿达木单抗还可以调节由TNF介导或调控的生物学效应，包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平(ELAM-1，VCAM-1和ICAM1，半数抑制浓度为0.1-0.2nM)。类风湿关节炎患者接受本品治疗后，与基线水平相比较，急性期炎性反应物(C-反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR))和血清细胞因子(L-6)水平快速下降。导致组织重塑并使软骨破坏的基质金属白每(MMP-1和MMP-3)的血清水平也会出现下降。

安全与疗效：

肿瘤坏死因子α拮抗剂阿达木单抗短期治疗类风湿关节炎(RA)的临床疗效及安全性,同时检测治疗前后类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)滴度的变化,为RA(类风湿关节炎)疗效评估寻找新的指标。方法:随机双盲平行试验,纳入40例活动性RA患者,按2∶2∶1的比例被随机分配到试验组或对照组,试验组分为80 mg阿达木单抗+甲氨喋呤(MTX)、40 mg阿达木单抗+MTX两组,对照组为安慰剂+MTX。受试者隔周接受皮下注射阿达木单抗或同等体积的安慰剂,并在试验第0,2,4,8,12周随访,评价疗效及不良事件收集。疗效采用ACR核心标准评定。次要疗效指标包括压痛和肿胀关节数、晨僵时间、疼痛视觉模拟评分(VAS评分)、健康评估问卷(HAQ)和CRP(C-反应蛋白)。基线时及12周治疗结束后检测RF、抗CCP抗体。结果:试验组32例,对照组8例。12周后试验组患者ACR20、ACR50和ACR70缓解的比例都显著高于对照组(P<0.01);试验组患者关节触痛数、关节肿胀数、晨僵持续时间、疼痛VAS评分及健康状况问卷(HAQ)、CRP(C-反应蛋白)等次要疗效指标均较基线时水平明显降低(P<0.05);试验组RF血清滴度和抗CCP抗体均较基线时水平显著降低(P<0.05),而对照组没有观察到RF和CCP抗体滴度的显著改变。总体上来说阿达木单抗不良反应轻微,耐受性较好。结论:阿达木单抗+MTX(甲氨喋呤)治疗RA的疗效明显优于单用MTX(甲氨喋呤)组,能迅速改善各项症状。

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